Lymphosarkom (malignes Lymphom) beim Hund: Diagnose und Therapie im Alltag - Teil 2/3
Grundprinzipien und Durchführung der Chemotherapie
Obwohl in der Onkologie eine Kombination von verschiedenen Therapiemodalitäten (v.a. Chirurgie, Chemotherapie
und Radiotherapie) häufig erfolgreicher ist als der Gebrauch von nur einer Therapieart, ist bei
Lymphosarkom (LSA)-Patienten eine Chemotherapie die Methode der Wahl. Das Ziel der Chemotherapie
ist eine Lebensverlängerung des Patienten bei einer guten Lebensqualität.
Beim LSA wird die Chemotherapie in drei Phasen eingeteilt: Induktion der Remission, Erhaltung der Remission
und die sogenannte "Rescuetherapie" (Rettungstherapie) bei welcher man versucht, eine zweite Remission
nach einem Rezidiv zu erlangen.
1. Induktions- und Erhaltungstherapie
Zahlreiche Chemotherapieprotokolle, welche sich bezüglich
Komplexität, Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Kosten unterscheiden,
können angewendet werden. Die Ansprechrate und
die Überlebensdauer von LSA-Patienten bei unterschiedlichen
Chemotherapieprotokollen sind in onkologischen Lehrbüchern
publiziert.
Monotherapien sind im Allgemeinen weniger wirksam als
Kombinationstherapien. Eine Monotherapie welche sich jedoch
bewährt hat, ist diejenige mit Doxorubicin: Die erwartete
komplette Remissionsrate liegt bei 50 bis 75%, mit einer medianen
Überlebenszeit von sechs bis acht Monaten.
Die meisten Protokolle, welche mehrere Chemotherapeutika
enthalten (Kombinationstherapie), sind eine Variation des
COP- oder des CHOP-Protokolles. Bei diesen Abkürzungen
steht das C für Cyclophosphamid, das H für Hydroxydaunorubicin
(Doxorubicin), das O für Oncovin (Vincristin) und das
P für Prednisolon. Typischerweise wird zusätzlich als Induktions-
Chemotherapeutikum L-Asparaginase gegeben, welches
die Ansprechrate und die Geschwindigkeit bis zur Erlangung
der Remission erhöht. Auf COP-basierende Protokolle haben
meistens eine Erhaltungs-Chemotherapiephase nach der
Induktionstherapie. Im Gegensatz dazu, wurde bei zwei verschiedenen
Versionen eines auf CHOP-basierenden Protokolles
gezeigt, dass eine Erhaltungstherapie keine klinischen
Vorteile bringt. Patienten, welche die anfängliche Induktionstherapie
vervollständigt haben und sich immer noch in Remission
befinden, bekommen keine weitere Chemotherapie
bis zum Auftreten eines Rezidiven. Die auf CHOP-basierenden
Protokolle haben eine längere Induktionsphase, sind teurer
und es treten häufiger Nebenwirkungen auf. Allerdings führen
diese Protokolle dank dem Doxorubicin zu einer längeren
ersten Remissionsdauer. Der Tierarzt muss zusammen mit
dem Besitzer die tieferen Kosten, tiefere Toxizität und kürzere
Remissionsdauer eines auf COP-basierenden Protokolls mit
den höheren Kosten, höheren Toxizität und längere Remissionsdauer
eines auf CHOP-basierenden Protokolls abwägen.
In Tabelle 1 ist ein Beispiel eines COP-Protokolles wiedergegeben.
Zirka 70% der Patienten sprechen auf das COP-Protokoll mit
einer kompletten Remission an, bei einer medianen Remissionsdauer
von drei bis sechs Monaten und einer medianen
Überlebenszeit von vier bis sieben Monaten.
Zum Vergleich, unabhängig davon, von welchem auf CHOP-basierenden
Protokoll Gebrauch gemacht wird, erreicht man
meistens eine 80-90% komplette Remissionsrate mit einer
medianen Überlebenszeit von 12 Monaten. Fünfundzwanzig
Prozent der Hunde überleben mehr als 2 Jahre und manche
sind geheilt.
Ein unter Onkologen sehr beliebtes auf CHOP-basierendes
Protokoll ist das von der Universität Wisconsin-Madison. Es
ist ein relativ intensives Protokoll, welches aber von den Hunden
meistens gut toleriert wird. In einem dritten Merkblatt
zum Thema LSA beim Hund werden wir dieses Protokoll
vorstellen und auf die praktische Durchführung der Chemotherapie
eingehen. Insbesondere werden wir über die Applikationsart,
Nebenwirkungen und Besonderheiten der verschiedenen
im Wisconsin-Madison Protokoll vorkommenden
Chemotherapeutika berichten.
2. Rescuetherapie
Die meisten LSA-Patienten, die in Remission sind, werden
früher oder später ein Rezidiv haben. Das bedeutet, dass die
Tumorzellen resistent gegenüber den gebrauchten Chemotherapeutika
geworden sind. Mit dem Rescueprotokoll wird dann
versucht, eine zweite oder allenfalls eine dritte Remission zu
induzieren. Im Allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit eines
Ansprechens auf das Rescueprotokoll wesentlich geringer
und die Dauer der Remission wesentlich kürzer als bei der
ersten Therapie. Falls die Patienten jedoch das erste Chemotherapieprotokoll
vor dem Auftreten des Rezidiven abgeschlossen
hatten, dann stehen die Chancen für eine erfolgreiche
zweite Induktion besser. Bei diesen Patienten wird
eine Reinduktion mit demselben Protokoll empfohlen. Falls
der Hund auf das ursprüngliche Protokoll nicht komplett angesprochen
hatte, oder schon während der Induktionsphase
an einem Rezidiv erkrankte, dann werden sogennante
Rescue-Chemotherapeutika angewendet. Am besten eignen
sich dazu Chemotherapeutika aus einer Klasse, die noch nicht
angewendet wurde, als Mono- oder Kombinationstherapie.
Verschiedene Rescueprotokolle wurden publiziert.
3. Überwachung des Patienten während der Chemotherapie
Eine intensive Kommunikation zwischen Privattierarzt und
Besitzer ist nötig, um die Patienten während der Chemotherapie
zu überwachen. Vor Beginn der Therapie soll neben
einer sorgfältigen klinischen Untersuchung, bei der auch die
Lymphknotengrösse gemessen wird, eine komplette Blutuntersuchung
(Hämatologie und klinische Chemie) sowie eine
Harnuntersuchung durchgeführt werden. Die klinischen Befunde
(z.B. eine Kardiopathie) sowie die Laboranalysen (z.B.
Nieren- oder Leberinsuffizienz) können die Wahl der Chemotherapeutika
entscheidend beeinflussen.
Eine Blutuntersuchung (Hämatologie mit Differenzierung der
Leukozyten) muss vor jeder Gabe eines cytotoxischen
Medikamentes gemacht werden.
4. Interpretation der Hämatologie bei einem
Chemotherapie-Patienten
Das Auftreten einer Neutropenie ist die dosislimitierende
Toxizität der meisten cytotoxischen Chemotherapeutika. Der
neutropenische "Nadir", d.h. die tiefste Anzahl Neutrophilen,
erfolgt bei den meisten Chemotherapeutika fünf bis sieben
Tage nach Therapie. Beim einzelnen Patienten kann die Zeit,
bei welcher der neutropenische Nadir erreicht wird, jedoch
variieren. Dieser Zeitpunkt ist nämlich abhängig vom Medikament,
von dessen Dosierung, von der Art der Gabe und von
den vorgängig gegebenen Medikamenten. Die Chemotherapieprotokolle
sind so konzipiert, dass für die neutrophilen
Granulozyten genügend Zeit vorhanden ist, um sich von ihrem
Nadir zu erholen. Eine häufige Kontrolle des Blutstatus mit
Differenzierung der Leukozyten erlaubt eine prophylaktische
Gabe von Antibiotika, falls diese erforderlich ist.
Falls die neutrophilen Granulozyten unter 4000/µl fallen, dann
soll die Dosierung des betreffenden Medikamentes das nächste
Mal um 20-25% reduziert werden. Falls die neutrophilen
Granulozyten unter 3000/µl gehen, dann sollte das cytotoxische
Medikament nicht gegeben werden. Nach 5-7 Tagen sollte
der vollständige Blutstatus wiederholt werden. Die meisten
Patienten können dann bereits wieder behandelt werden.
Patienten, welche weniger als 1500 Neutrophile/µl aufweisen,
aber kein Fieber haben, sollen prophylaktisch auf orale bakterizide
Antibiotika gesetzt werden, wie z.B. Trimethoprim/
Sulfonamid (15 mg/kg PO zwei mal täglich) und ihre Temperatur
soll überwacht werden (Sepsisgefahr). Das Sepsisrisiko
steigt bei einer Neutrophilenanzahl < 1000/µl. Falls der Patient
Fieber hat und die Anzahl Neutrophilen < 1000/µl ist, dann
wird eine Sepsis vermutet und der Hund sollte entsprechend
mit Gabe von intravenöser Antibiotika und Flüssigkeit hospitalisiert
werden.
Anämie und Thrombozytopenie sind häufige Befunde bei LSAPatienten.
Die Ursachen dieser Veränderungen, v.a. dann,
wenn die Veränderungen mit klinischen Symptomen einhergehen,
sind jedoch viel häufiger mit der Neoplasie als mit der
Chemotherapie assoziiert.
Der Hämatokrit wird mit dem Blutstatus vor jeder Chemotherapie
bestimmt. Ist eine schwere Anämie vorhanden, dann
soll die Ursache zuerst beim LSA selber gesucht werden.
Die Plättchenzahl sollte ein- bis zweimal pro Monat kontrolliert
werden, und die Chemotherapie soll verschoben werden,
falls die Zahl unter 50'000/µl sinkt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass, obwohl eine
milde Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie bei LSAPatienten
unter Chemotherapie häufig anzutreffen sind, diese
Veränderungen meistens keine klinischen Symptome zur Folge
haben. Schwerwiegende Blutbildveränderungen (v.a. Neutropenie)
können mit den oben besprochenen Massnahmen
meistens gut korrigiert werden, ohne das Allgemeinbefinden
des Patienten zu beeinträchtigen.
Literaturliste auf Anfrage
Dr. med. vet. Cécile Rohrer Kaiser
Dipl. ACVIM (Internal Medicine) und ECVIM-CA (Internal Medicine)
Beratung in innerer Medizin und Onkologie
Tel: 01 380 28 61, Fax: 01 380 28 62, E-mail: cecile.rohrer@bluewin.ch
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